第一世代がん免疫治療
1970～1980 年代には第1世代免疫治療ともいうべき免疫賦活剤が、薬事法で承認されていました。これは、免疫系全体を活性化することで、抗がん作用を期待したものです。しかし、ターゲットにしている免疫細胞が不明のまま、患者さんの免疫系を活性化すれば、がんを治療できるのではないかという安易な発想から生まれたため、当然のことながら治療効果は期待できませんでした。
千葉大学病院と理化学研究所が共同で実施した
臨床治験により、安全性と有効性が実証された、
新しいがん免疫治療法。
現在のがん治療において、外科療法（手術）・化学療法（抗がん剤）・放射線療法の「3大療法」は標準的かつ強力な選択肢です。しかしながら、これらの治療を尽くしても十分な効果が得られないケースや、身体への負担から治療の継続が困難になる場合も少なくありません。
決して、諦めないでください。
“がん治療の第4の選択肢”
「がん免疫療法」 という、新たな希望があります。
「がん免疫療法」 という、新たな希望があります。
第二世代がん免疫治療
1990 年代からは第2世代がん免疫治療として、“がんを直接攻撃する免疫細胞”に絞った研究が行われました。「NK 細胞」を活性化して、再び戻す「LAK細胞療法」やキラーT細胞を活性化して戻す「養子免疫療法」などの臨床試験が試されました。しかし、これらの治療で「がん」が小さくなる場合でも、ほとんどの症例で再発を認めました。現在、民間で実施されているがん免疫療法の多くは第２世代がん免疫治療に該当します。
第三世代がん免疫治療
第2世代がん免疫治療の欠点を補うものと期待されているのが、第3世代がん治療ともいうべきNKT細胞標的治療です。NKT細胞が免疫系全体を活性化させることで、自然免疫系細胞と獲得免疫系細胞を総動員し、がん細胞を持続的に攻撃します。強力な抗がん作用を発揮すると同時に、「HLA発現を失ったがん細胞」と「HLA発現のあるがん細胞」の2種のがん細胞を同時に排除することも可能です。
NKT細胞標的治療の臨床治験
千葉大学病院において世界で初めて実施されたNKT細胞標的治療（手術，放射線治療，抗がん剤治療などいずれも不成功であった進行肺がん症例17例に対して実施）の臨床試験結果は極めて良好でした。進行肺がん患者さんの平均生存期間は4.6か月と不良ですが、NKT 細胞標的治療群の平均生存期間は初回治療だけでも約20か月と4倍以上延長し、分子標的薬などの抗がん剤治療群のそれが約10か月であるのと比べても2倍生存期間が延長しました。また、NKT 細胞標的治療を受けた60%の患者さんの平均生存期間は約30か月で、分子標的薬治療群のそれと比べても3倍の有意な延長がみられました。
NKT細胞標的治療の適応拡大
食道がん，上顎がん，咽頭がん，喉頭がん，口腔がんなどの“頭頸部がん”に対するNKT 細胞標的治療の成績も、全症例（11/11）において“SD(安定) またはPR(部分奏功) の効果あり”と判定されました。これらの結果を踏まえて、2011/2012 年、進行肺がんと上顎がんに対して千葉大学病院は先進医療Bを国に対して申請し承認されました。また、理化学研究所は2012 年から国立病院機構（名古屋医療センターと九州がんセンター）と共同で「手術可能な肺がん術後症例」を対象にNKT 細胞治療の臨床研究を開始しています。
NKT細胞標的治療とは？
免疫細胞の司令塔であるNKT細胞を人工的に活性化させることで、がん組織における免疫環境を一変させ、がん細胞を持続的に攻撃します。千葉大学病院と理化学研究所による共同の臨床試験で安全性と有効性が実証され、先進医療Bとして国に承認された実績もあります。すでに日本では500人以上の患者さんが、NKT細胞標的治療を受けています。
もっと詳しく
NKT 細胞は免疫細胞の中で“司令塔”として機能する細胞です。1986年、谷口克先生らのグループにより世界で初めて発見されました。その後の研究で、さまざまな免疫細胞を強化・増殖させることで強力な抗腫瘍効果を持つことが分かり、2004年には千葉大学病院と理化学研究所が共同で臨床試験を開始。安全性と有効性が示されました。現在も世界中で研究が継続されています。
NKT細胞標的治療の特長
特徴1
全てのステージ、ほぼ全てのがんに対して治療可能
全てのステージ、ほぼ全てのがんが対象となります。自然免疫系と獲得免疫系を強力かつ同時に活性化することにより、常に存在する2種類の「がん細胞」（HLA分子のあるがん細胞、HLA分子のないがん細胞）の両方を攻撃することで、がんを縮小すると同時に再発を防ぎます。この効果はNKT細胞標的治療が持つ大きな特徴です。
特徴2
副作用が少ない
NKT細胞標的治療は自分の細胞を使うため、副作用はほどんどなく安心して受けられる治療法です。また、治療も点滴又は皮下注射で行う日帰りの通院治療のため、入院による負担もありません。通院が困難な方には、訪問での診療も可能です。
特徴3
がんによる免疫不全からの回復
がんは様々な仕組みで免疫の働きを抑制していますが、活性化したNKT細胞は、がんによる免疫抑制を制御し、免疫環境を整えます。また、長期間にわたってがん細胞を攻撃できる免疫記憶も形成し、長期にわたり抗腫瘍効果を発揮します。
特徴4
標準治療との併用が可能
NKT細胞標的治療は、患者様ご自身の免疫細胞の働きを利用するものなので、がんの標準治療（手術・放射線・抗がん剤）を妨害することがなく、併用が可能です。免疫力を高めるNKT細胞標的治療は、標準治療のサポート役となることも期待できます。
特徴5
厚生労働省の許可を受けた施設内で培養
NKT細胞標的治療のための培養は、厚生労働省から認められた細胞培養施設内で実施します。再生医療等安全性確保法に準拠した施設管理を実施しており、高度な安全管理体制が整えられています。
詳しい治療内容や事例、ご不安など、お気軽にご相談ください
NKT細胞標的治療のコース
NKT細胞標的治療は全てのステージ、ほぼすべてのがんが対象となり、治療プランと予防プランの２種類のコースをご用意しています。
治療プランでは①標準治療との併用コース、②NKT細胞標的治療単独コースがあります。①を選択される場合は、標準治療と併用することで、がんに対する治療効果を最大化します。この場合、標準治療を担当する医療機関との連携が必要となります。
強い副作用のため標準治療を受けることができない方やがん末期のため緩和医療しか残されていない方には②をご提案しています。生活の質（QOL）の改善や腫瘍の縮小が期待できます。
予防プランではがん治療後に体内に残っているがん細胞をターゲットとし、がんの再発を予防します。標準治療終了後、十分な年数が経過していない方にお勧めです。通院が困難な方には、ご自宅や施設等へご訪問し、治療を実施することも可能です。
| 初診料 |
外来（外来初診料）：11,000円（税込） 感染症等検査費（初診時のみ）：33,000円（税込） （初診料＋検査費の合計 44,000 円は診察時にお支払い頂きます） |
|---|---|
| 費用 |
治療費：3,386,900円（税込） 総額：3,430,900円（税込） ※培養施設との輸送費が別途かかります。 ※訪問診療の場合は、交通費＋1時間あたり33,000円（税込）の診療費が別途発生します。 ※同意撤回その他の理由を問わず、細胞培養開始後は返金できません。 ※自費診療となり、健康保険の対象外です。 |
| 治療期間 | 2週間おきに4回治療 |
| 診療時間 | 平日のご都合の良いお時間をご相談ください（完全予約制） |
NKT細胞標的治療の流れ
元々は強力な抗がん作用を持つNKT細胞ですが、がん細胞により抑え込まれているため、そのままでは本来の力を発揮できません。そこで、NKT細胞標的治療では血液から採取した樹状細胞にNKT細胞活性化物質（アルファガラセル）を結合させて再度体内へ戻し、NKT細胞を活性化させます。
01
初診、血液検査
問診、事前血液検査、免疫機能検査を行い、治療を受ける事が可能かどうかを判定します。結果が出るまでに約1週間かかります。
02
成分採血
白血球（単球）を採取するための成分採血（アフェレーシス）を実施します。所要時間は約2〜5時間。
03
細胞調整施設での細胞培養
成分採血した単球を細胞培養施設に移送し、樹状細胞を培養します。
04
樹状細胞の活性化
樹状細胞に免疫機能活性物質（アルファガラセル）を添加して、引き続き培養し、NKT細胞を活性化させる準備をします。
05
通院での投与
体内に樹状細胞を戻し、アルファガラセルをNKT細胞に提示させ、NKT細胞をを活性化させます。標準では2週間毎に4回にわたって樹状細胞を体内に戻します。
よくあるご質問
-
A
自由診療におけるがん免疫治療で科学的根拠に基づくものは、ごくわずかです。がんの免疫治療を受けられる方はまず、その治療に科学的妥当性があるかどうか、薬剤的な根拠が備わっているかどうかを確認してください。海外を含む公的機関や学術機関で検証されている療法を選ぶことが重要です。
-
A
基本的には多くの固形がんで治療対象となりますが、一部の血液のがんは対象外です。ステージに依らず、再発予防を目的とした併用にも有効です。
-
A
現時点で重篤な副作用は報告されていません。人によっては37℃ほどの微熱や倦怠感が見られることがありますが、ほとんどの場合は自然に治まります。
-
A
がんの進行・再発・転移の抑制が期待できます。活性化したNKT細胞が、長期的にがん細胞を攻撃できる免疫記憶を形成するためです。
-
A
併用が可能です。NKT細胞標的治療が他の療法を妨げることはありません。
-
A
現在は自由診療（保険適用外）です。治療費用は全額自己負担となります。
-
A
投与は2週間おきに4回で、全行程で約2か月程度です。患者様のスケジュールに合わせて調整します。
詳しい治療内容や事例、ご不安など、お気軽にご相談ください
NKT細胞標的治療のしくみ
従来の免疫療法とは
全く異なる治療法です。
従来の免疫療法は、がんを標的として、がんを攻撃する免疫細胞を増やすという手法でした。攻撃部隊となるNK細胞やT細胞といった免疫細胞を体外で培養し、数を増やしてから体に戻す治療方法がとられます。しかし、この方法では以下のようなさまざまな理由で、十分な治療効果は得られませんでした。
- がん細胞の生残りや変異があり、がん細胞をすべて死滅させることができない
- 体に戻した免疫細胞には寿命があり、効果が持続しない。
- 免疫細胞ががん組織に到達できない場合も多い。
- がん組織が免疫不全状態になっていて、免疫細胞本来の力を発揮できない
NKT細胞標的治療では…
免疫システム全体を
増強させ免疫による総力戦で
がんを攻撃します
NKT細胞標的がん治療では、標的となるのはNKT細胞です。
活性化したNKT細胞は、攻撃役の免疫細胞を活性化・増殖させたり、長期免疫記憶を獲得するなど、非常に重要な働きをしています。
しかし、がんに対しては活性化せずそのままでは力を発揮できないため、人工的にNKT細胞を活性化させるのがNKT細胞標的がん治療です。
POINT
免疫状態をがらりと変え、
がんを攻撃します。
NKT細胞の6つの働き
働き 1
樹状細胞を成熟させる
がんによる妨害を解除し、樹状細胞ががん抗原を提示できるようにします。
もっと詳しく
樹状細胞は免疫の司令塔です。活性化したNKT細胞は、樹状細胞の成熟を促し、がん抗原を効率良く提示できる状態へ導きます。
働き 2
アジュバント作用
免疫細胞・物質の活性を底上げし、攻撃力を引き出します。
もっと詳しく
IFN-γ などのサイトカイン産生を促し、キラーT細胞・NK細胞・マクロファージ等を活性化します。
働き 3
がん細胞に対する直接攻撃
活性化したNKT細胞は、がん細胞を直接攻撃する能力も持っています。
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NKT細胞は自然免疫と獲得免疫の両特性を活かし、がん細胞へ多面的に働きかけます。
働き 4
免疫抑制を解除
がん細胞が作る免疫抑制因子を抑え、免疫の効きを回復させます。
もっと詳しく
免疫抑制環境を改善し、抗腫瘍免疫のブレーキを外す方向に働きます。
働き 5
血管新生阻害作用
がん組織への栄養・酸素供給を担う新生血管の形成を抑えます。
もっと詳しく
免疫活性化によりプロアngiogenic因子の抑制が働き、腫瘍の増殖を妨げます。
働き 6
長期の免疫記憶作用
再発に備える免疫記憶を形成し、長く守る体制を作ります。
もっと詳しく
記憶T細胞などの誘導を助け、治療後の監視体制（免疫サーベイランス）を支えます。
POINT
免疫記憶により、
がんの進行も再発も
転移も抑制されます。
攻撃部隊となるNK細胞やT細胞といった免疫細胞を増やして体内に入れても、1回攻撃するだけで終わってしまいます。
これに対し、NKT細胞は免疫細胞の軍団を作り上げ、免疫記憶も残すことができます。
そのため、がんが増えた場合には、攻撃部隊をいつでもすぐに補給できるようになり、がんの進行も再発も転移も抑制することができるのです。
NKT細胞標的治療の
対象となるがん
頭頸部科
- 咽頭がん
- 食道がん
- 口腔がん
- 鼻腔がん
- 甲状腺がん
- 唾液腺がん
消化器科
- 胃がん
- 膵臓がん
- 肝臓がん
- 胆のうがん
- 胆管がん
- 小腸がん
- 結腸がん
- 大腸がん
- 直腸がん
乳腺科
- 乳がん
- 乳腺がん
- 乳管がん
呼吸器科
- 肺がん
- 扁平上皮がん
- 小細胞肺がん
- 肺腺がん
泌尿器科
- 腎臓がん
- 尿管がん
- 膀胱がん
- 前立腺がん
- 精巣がん
婦人科
- 子宮体がん
- 子宮頸がん
- 子宮筋腫
- 卵巣がん
- 卵管がん
その他
- 悪性黒色腫
- 脳腫瘍
- 骨肉腫
NKT細胞標的治療の学術的背景
１．NKT細胞とその活性化物質の発見
NKT細胞は谷口克先生（前千葉大学免疫発生学教室教授）のグループが1986年に発見した免疫細胞です。発見されてからしばらくの間、その本質的な働きは不明でしたが、1997年に NKT 細胞を活性化させる糖脂質（アルファガラクトシルセラミド、略してアルファガラシル）が発見されてから、その機能を解析する研究が進みました。
NKT細胞は様々な免疫細胞を統率すると同時に、自らも病原体やがん細胞を攻撃し、免疫系における“司令官”として機能することが分かりました。さらに樹状細胞を介して提示する方が、NKT細胞をより強力に活性化できることも判明しました。
がん細胞（黄）を攻撃する NKT 細胞（青）
２．がんに対するNKT細胞の働き
NKT細胞は血液中を循環していますが、がんが出現すると、現場に集積し、様々な免疫細胞を動員することでがん細胞を攻撃します。NKT細胞は「司令官」として機能し、大きく分けて次の６つの働きがあります。
① 樹状細胞を成熟させる
樹状細胞はがんによって未熟化状態になっていて、そのままではキラーT細胞に対してがん攻撃命令（抗原提示）が出せません。
② がんを攻撃する細胞集団を強化し、増やす
様々な免疫細胞（キラーT細胞、NK細胞、マクロファージ）を強化・増殖させ、がんに総攻撃をかけます。
③ がん細胞への直接攻撃
がん細胞に穴をあけ、細胞死を誘導します。
④ がん細胞による免疫抑制を解除
がん細胞は自身を免疫細胞からの攻撃から守るため、免疫細胞を抑制しています。
⑤ がんによる血管新生を抑制
がんは自分の周りに新しく血管を作って養分や酸素を取り込みます。がんが血管を作れないようにすることで、がんを兵糧攻めにします。
⑥ 長期の免疫記憶作用
がんを記憶する幹細胞を生み出し、長期間がんを攻撃できる体制を構築することで、がんの再発を抑制します。
NKT細胞の活性化経路と機能
出典：NKT細胞標的がん治療とは がんプラス
３．NKT細胞を標的としたがん治療理論の考案
がんは自己細胞由来なのでNKT細胞を活性化する分子を持っていません。したがって、NKT細胞をがん治療のために利用するには、人工的に活性化する必要があります。そこで、アルファガラシルを用いてNKT細胞を活性化する「NKT細胞標的がん治療」が考案されました。
具体的にはNKT細胞を樹状細胞を介してアルファガラシルで活性化し、アジュバント作用を引き出します。アジュバントとは、ラテン語の「助ける」という意味をもつ ‘adjuvare’ という言葉を語源に持ち、アジュバント作用とは「がんを攻撃する免疫細胞集団を強化し、増やす」という意味です。「NKT細胞標的治療」の手順は次の通りです。
① 患者さんの血液を採取します。
② 血液中の樹状細胞を増やし、NKT細胞の活性化物質であるアルファガラシルを取り込ませます。
③ アルファガラシルを取り込んだ樹状細胞を点滴で患者さんに戻します。
NKT細胞標的治療のメカニズム
出典：血液フロンティア vol23,No.7, 2013
４．NKT細胞標的治療の前臨床試験
NKT細胞標的治療が理論通りにがんに対して有効であるかどうかを検証するために、マウスで実験を実施しました。最初に行った実験ではマウス体内のNKT細胞を活性化することでアジュバント効果によりNK細胞及びキラーT細胞が活性化されるか、さらに未熟樹状細胞とNKT細胞が反応して成熟樹状細胞に変化するかを検証しました。
予想通り、キラーT細胞、NK細胞、マクロファージといった様々な免疫細胞が活性化・増殖することが確認されました。次にヒトでの臨床試験の前にがん治療マウスモデルで効果を確認しました。
マウスに皮膚がんの一種であるメラノーマを注射すると７日目には肝臓や肺に無数の転移腫瘍が発生します。この状態からアルファガラシルを取り込ませた樹状細胞を静脈投与し、観察すると投与後７日目には肝臓や肺の転移はほぼ消失しました。これにより、がんが出現した後であっても、NKT細胞標的治療は有効であることが判明しました。
NKT細胞標的治療の動物実験結果
出典：Toura I, et al.: J. Immuno. 1999を一部改変
５．NKT細胞標的治療の臨床試験
千葉大学病院と理化学研究所は共同で進行肺がん患者さん（手術、照射線治療、抗がん剤治療などいずれも不成功であり、予測平均生存期間4.6か月の17名）に対してNKT細胞標的治療の臨床試験を開始しました。
NKT細胞標的治療群全症例の平均生存期間は約20か月と4倍以上延長しました。また、NKT細胞標的がん治療を受けた60%の患者さんは初回の治療だけで、その後は３年間治療を追加せず観察するだけであったにもかかわらず、原発腫瘍の大きさは変わらず、転移もなく、平均生存期間は約30か月と、分子標的治療群のそれと比べても3倍の有意な延長がみられました。
以降、NKT細胞標的がん治療は食道がん、上顎がん、咽頭癌、口腔がんなどの”頭頚部がん”に対しても有効性が確認され、千葉大学病院は国に対して先進医療Bを申請し、承認されました。
NKT細胞標的治療第二相臨床試験
出典：血液フロンティア vol23,No.7, 2013
NKT細胞の発見から標的がん治療の開発に至るまでの論文
NKT細胞の発見。1986年に単一のVα14抗原受容体（マウス）をもつユニークなリンパ球として発見され、後にNKT細胞と命名されました。
1997年にNKT細胞が糖脂質アルファガラクトシルセラミドにより活性化されることが発見されました。
1999年にマウスでNKT細胞標的治療の前臨床試験を実施しました。皮膚ガンの一種である悪性黒色腫（メラノーマ）の肝臓への転移を大幅に減らすことが示されました。
2005年に進行肺がん患者さんに対してNKT細胞標的治療の第１相試験が千葉大学医学部で実施されました。重篤な有害事象は認められませんでした。
2006年に進行肺がん患者さんに対して体外活性化NKT細胞移植の第１相臨床試験が千葉大学医学部で実施されました。重篤な有害事象は認められませんでした。
2009年に進行肺がん患者さんに対してNKT細胞標的治療の第2相臨床試験が千葉大学医学部で実施されました。NKT細胞標的治療全症例の平均生存期間は初回治療だけで約20か月（通常生存期間の4倍以上延長）でした。
2016年にiPS細胞からNKT細胞を誘導することに成功しました。